Es lebte zu Tivoli im römischen Gebiet ein Geschlecht, das sich durch vorzügliche Gottseligkeit auszeichnete. Aus diesem stammte der heilige Simplizius. Sein Vater ließ ihn in der Furcht und Zucht Gottes und in den Wissenschaften aufziehen. Er wurde seiner Frömmigkeit, Weisheit und Liebenswürdigkeit wegen zu Rom unter die Geistlichkeit aufgenommen und für eine Zierde derselben gehalten, wie die Geschichtsschreiber der Päpste von ihm melden. Alle Schritte seines Lebens waren von Gottesfurcht und Liebe geleitet. Achtung und Zutrauen zu ihm wuchsen ständig und so wurde er nach dem Tod des heiligen Papstes Hilarius am 5. März 467 einstimmig zu dieser hohen Würde gewählt.
Damals war die Christenheit in keinem guten Zustand, denn die meisten großen Herren und Regenten der Welt waren entweder noch ungläubig, oder sie waren von Irrlehren verführt und deren Beschützer. Aber noch weit mehr als dieses war für die Kirche Gottes ärgerlich und gefährlich der Abfall und die Treulosigkeit mehrerer Kirchenvorsteher. Einige Patriarchen im Orient und einige Bischöfe des Abendlandes verfielen aus Ehrgeiz und Habsucht auf Abwege, verfälschten die Glaubensregel, setzten sich über die Kirchenzucht hinweg, beunruhigten die Kirche Gottes, waren dem sonst gläubigen Volk zum Ärgernis und in Folge dessen nahm das gottselige Leben zusehends ab. Es war also in dieser Zeit darum zu tun, ob der apostolische allein seligmachende Glaube in der Welt noch weiter erhalten, bewahrt und fortgepflanzt, und die Wege des Heils ungestört, freudig und eifrig betreten werden könnten und sollten. Das war nun die große Aufgabe und die schwere Pflicht für den heiligen Simplizius.
Da er nun zum Stellvertreter Jesu Christi auf Erden und zum Vater der Gläubigen bestellt war, so suchte er aus allen Kräften, getrieben von der göttlichen Liebe zum Erlöser und den Gläubigen, sein Amt nach apostolischer Vorschrift würdig und treu vor Gott zu führen und zur allgemeinen Erbauung zu verwalten. So übernahm er alle Sorge und Arbeit seines großen und schweren Berufes zur Ehre Gottes und zum Heil der ganzen Christenheit. Groß war sein Kummer, groß seine Sorge, aber noch größer sein Eifer und seine Arbeit.
Wie ein guter Hausvater in sein ganzes Hauswesen eingreift, alles überblickt, anordnet, besorgt und der erste und letzte bei der Arbeit ist, wie er jetzt Belehrung, Rat, Ermahnung, Hilfe erteilt, jetzt wieder Schaden, Gefahr, Ärgernis abwendet, da ermuntert, dort nachhilft, hier tröstet und anderswo rettet, bald belohnt, bald züchtigt, wie es die Leitung des Hauses erfordert: so machte es der fromme Diener Gottes auf dem päpstlichen Stuhl für die Kirche Gottes.
Vor allen anderen stellte er sich selbst als ein Muster der Glaubenstreue und der Gottseligkeit dar. Man hätte ihn sehen sollen, wie er so gottergeben, so andächtig, so demütig, so innerlich, so bußfertig vor Gott lebte, gleichwie in einer Zelle. Die Sünden des Volkes lagen ihm so schwer auf seinem Herzen, als wenn er allein alle Sünden der Welt büßen, er allein Gott versöhnen, er allein Gottes Gnade über die heillose Welt herab erflehen müsste, wie es nach dem Ausspruch der Propheten des Priesteramtes ist solches zu tun. Er lehrte mit Wort und Tat, dass nur Sünde den Glauben zerstöre und Gottes Gnaden zum Heil der Seelen verhindere. Man müsse also durch Buße und Gebet, durch demütigen Gehorsam das Kleinod des heiligen Glaubens und der heilschaffenden göttlichen Gnade zu erflehen, zu bewahren und fortzupflanzen suchen.
Wie er nun durch das Beispiel der Gottergebenheit der ganzen Kirche vorleuchtete, so suchte er auch das gläubige Volk und besonders die Priesterschaft zu gleicher Glaubenstreue und heiligem Eifer zu entflammen. Er drang darauf, der Priester solle die Einfalt des Glaubens mit Demut und Liebe schmücken und vereinigen und so den Gläubigen vorangehen. Die Gläubigen hingegen sollen nach der Ermahnung des Apostels Paulus durch Gehorsam im Glauben und Bereitwilligkeit zu allem Guten in der Liebe sich der Gnade Gottes teilhaftig und des Heils würdig machen. Zu Rom belehrte, ermunterte, ermahnte er selbst die Geistlichkeit und das Volk und an andere Orte der Christenheit schickte er Hirtenbriefe, um den göttlichen Glauben und die Liebe zu offenbaren und zu beleben.
Alles Gute schätzte und ehrte er, auch die guten Gläubigen und vor allem die frommen Priester. Dem Bischof Zeno zu Sevilla, von dem er das Zeugnis eines heiligen Lebens und Eifers hatte, gab er den Auftrag, über die Kirchen Spaniens zu wachen. So musste ihm Ehre vor den Menschen die Ehre vor Gott befördern.
Den Bischof Severus beauftragte er im Jahre 475, er solle dem Gaudentius, Bischof zu Ausinium, weil er ungültige Weihen erteilt habe, die Vollmacht zu weihen wegnehmen, und stattdessen die Weihen erteilen. Er solle ihn den Bußgesetzen unterwerfen, zur Wiedererstattung des Kirchengutes anhalten, ihm nur den vierten Teil geistlicher Einkünfte zum nötigen Lebensunterhalt lassen und die übrigen Teile des kirchlichen Einkommens zum Unterhalt der Geistlichen, der Kirchen und Armen verwenden.
Mit gleichem Ernst, mit welchem er für das Gute lebte, hasste er auch jede Sünde, jede Untreue Gott und seiner heiligen Kirche gegenüber. Er verabscheute und bestrafte den Ehr- und Geldgeiz als die Quelle des Unglaubens, der Gottlosigkeit und jeder Widersetzlichkeit gegen Gott und seinen heiligen Willen. Deswegen hielt er streng auf die Kirchenzucht und die Verordnungen, die von Konzilien und heiligen Vätern der Kirche waren gemacht worden, weil ohne diese nicht nur keine Ordnung, sondern auch keine Wirksamkeit, kein Bestand und kein Fortgang des Heils möglich ist.
Dieser Eifer für Gott und seine heilige Kirche zeichnete den heiligen Simplizius hervorragend aus und machte ihn zum Felsenmann, an welchem alle List und Gewalt sowohl der Mächtigen dieser Erde, als auch der Irrlehrer und untreuer Bischöfe scheiterte.
Als aber der wachsame Hirt bei aller Mühe und Sorgfalt dennoch erfahren musste, dass durch Treulosigkeit einiger stolzer Bischöfe im Orient die Irrlehre des Eutyches überhandnahm, und die Kirchensatzungen verachtet und übertreten wurden, so verursachte ihm solcher Abfall das größte Herzensleid und die meiste Arbeit. Er hielt deswegen, um die Reinheit des Glaubens und das Ansehen der Kirchensatzungen als Gesetz für die Kirche aufrecht zu erhalten, zu Rom ein Conzilium, in welchem die Irrlehren des Eutyches verdammt, die Kirchensatzungen eingeschärft und Eutyches, Dioskorus von Alexandrien und Timotheus Elurus als hartnäckige Irrlehrer von der Gemeinschaft der Gläubigen ausgeschlossen wurden. Darauf hat er den Kaiser Zeno bewegt, dass die Gesetze des Kaisers Basilius gegen die katholische Religion aufgehoben und Petrus der Walker samt anderen acht ketzerischen Bischöfen, die die Ruhe der Kirche gestört hatten, von ihren Würden abgesetzt wurden.
Dadurch hat sich aber auch der fromme Papst die Krone seines Verdienstes aufgesetzt und sich als treuer Hirte bewährt, den Glauben und die Kirchenzucht erhalten, Gottes Gesetz der Welt eingeschärft und die Gläubigen gestärkt, so dass die heilige katholische Kirche dieses alles neben Gott und seiner Gnade dem Eifer und der Sorgfalt, dem Gebet und den Verdiensten des heiligen Simplizius verdankt.
Auf ein so heiliges Leben folgte auch für den treuen Diener Gottes ein seliges Ende. Der Hirt aller Hirten Jesus Christus nahm ihn zu sich im zwölften Jahr seiner päpstlichen Regierung am 10. März 483. Seine heiligen Gebeine werden in Tivoli, seinem Geburtsort, aufbewahrt, und Gott verherrlichte das Andenken an ihn mit vielerlei Gnaden.