Der heilige Symmachus, in Sardinien geboren, folgte 498 dem Papst Anastasius nach, unter dem er Erzdiakon der römischen Kirche gewesen war. Seine Wahl wurde aber von dem Patrizier Festus gemissbilligt. Wir lesen aber auch bei Theophanes, dass dieser Festus im Sold des Anastasius, des Kaisers von Konstantinopel, eines großen Begünstigers der Eutychianer stand, und beim Vorgänger des Symmachus die Bestätigung des Henotikum von Zeno, und eines Beschlusses zu Gunsten des Eutychianismus betreiben sollte. Da er alle Hoffnung aufgab, bei dem Heiligen dies zu bewirken, fand er Mittel, durch seine Anhänger dem Laurentius, Erzpriester zur heiligen Praxedis, einige Stimmen zu verschaffen. Symmachus und Laurentius wurden an demselben Tag geweiht, der eine in Konstantins Dom, der andere in der Liebfrauenkirche. Theodorich, der König von Italien, obgleich ein Arianer, befahl jedoch der ersten Wahl, und welche die meisten Stimmen habe, sich zu fügen. Infolge dieses Befehls wurde Symmachus als rechtmäßiger Papst erklärt. Er berief nach Rom einen Kirchenrat, dem dreiundsiebzig Bischöfe und siebenundsechzig Priester beiwohnten. Darin wurde beschlossen, um künftig allem Getriebe des Ränkegeistes vorzubeugen, dass alle jene, die bei Lebzeiten des Papstes jemanden ihre Stimme versprechen, oder irgendeiner Versammlung diesen Gegenstand zur Frage bringen würden, ihres Amtes entsetzt und exkommuniziert werden sollten, und dass man nach des Papstes Tod jenen als rechtmäßig anerkenne, dem die meisten Stimmen der Geistlichkeit zugefallen seien. Laurentius unterschrieb diesen doppelten Beschluss an der Spitze der Priester, die dem Konzil beiwohnten, und wurde infolge auf den bischöflichen Stuhl von Nuceria erhoben.
Einige Zeit nachher ließen Festus und Probin durch eine gewisse Anzahl Geistlicher und Senatoren, die sie gewonnen hatten, Laurentius nach Rom zurückberufen, wodurch die Spaltung wieder erneuert wurde. Und dies war die erste, die die römische Kirche betrübt hat, wie mehrere Geschichtsschreiber berichten, wiewohl Novatian alles in Bewegung gesetzt hatte, um eine solche hervorzubringen. Da die Schismatiker den heiligen Symmachus mehrerer Laster beschuldigten, ließ Theodorich eine Synode versammeln, um die Sache zu untersuchen. Die Bischöfe von Ligurien, Aemilien und Venetien reisten über Ravenna nach Rom. Bei dem Besuch, den sie dem Gothenkönig abstatteten, stellten sie ihm dringend vor, es sei Sache des Papstes, eine Synode zu berufen, diese Gerechtsame gehöre dem Primat seines Stuhles, den er vom heiligen Petrus empfangen habe, und die ihm zudem auch durch die Konzilien bestätigt worden sei. Sie fügten noch bei, es sei bisher unerhört gewesen, dass man einen Obern vor den Richterstuhl seiner Untergebenen gefordert habe. Allein Theodorich bewies ihnen aus den Briefen des Symmachus, dass dieser Oberhirte mit der Berufung des Konzils einverstanden sei. Auch liest man im Pontifikale, dass die Synode von Symmachus zusammen berufen worden ist.
Die Eröffnung dieses Konzils, das zu Rom gehalten wurde, geschah im Monat September des Jahres 501. Symmachus wurde der ihm angeschuldigten Laster unschuldig erklärt. Ferner erließ man den Befehl, jene als Glaubensspalter zu bestrafen, die ohne seine Einwilligung Messe lesen, den Urhebern des Schismas aber zu verzeihen, wofern sie dem Papst Genugtuung leisten würden. Als der Beschluss in Gallien anlangte, wurden alle Bischöfe dieses Landes darüber betrübt, und beauftragten den heiligen Avit, Bischof von Vienne, im Namen aller nach Rom zu schreiben. Dieser richtete seinen Brief an Faustus und Symmachus, die beide die Konsularwürde bekleidet hatten. Er beschwerte sich darin, dass der Papst, der bei dem Fürsten verklagt wurde, von den Bischöfen, die sich einer solchen Ungerechtigkeit hätten widersetzen sollen, gerichtet worden sei. „Man begreift nicht leicht,“ sagt er, „wie ein Vorgesetzter, umso mehr das Oberhaupt der Kirche, von seinen Untergebenen gerichtet werden könne.“ Indessen lobt er das Konzil, dass es der Unschuld des Kirchenoberhauptes Zeugnis gegeben. Auch bittet er den Senat, die Ehre der Kirche zu handhaben, und nimmer zu gestatten, dass die Schafe sich gegen ihre Hirten auflehnen.
Der durch seine Tugenden und seine reichen Almosen berühmte Diakon Paschasius hatte gegen Ende seines Lebens das Unglück, die Spaltung, von der hier die Rede ist, zu begünstigen, aber einzig darum, weil er sich hatte täuschen lassen. Man liest bei Gregor dem Großen, dessen Erzählung auf das Ansehen einer besonderen Offenbarung sich stützte, dass er diesen Fehler nach seinem Tod im Fegfeuer abbüßen musste, dass er aber durch das Gebet des heiligen German, des Bischofs von Capua, daraus befreit wurde. Andere Schriftsteller melden, er habe sein Vergehen zu Ende seines Lebens bereut, oder wenigstens habe seine Einfalt seine Sünde vermindert. Paschasius schrieb ein gelehrtes Werk über die Gottheit des Heiligen Geistes: unrichtig aber schreibt man ihm ein anderes über denselben Gegenstand, das seinen Namen führt, zu; es ist von Faustus von Riez verfasst worden.
Papst Symmachus ließ dem Kaiser Anastasius melden, er könne keine Kirchengemeinschaft mit ihm pflegen, solange er den Acacius unterstütze. Der Fürst hatte eine solche Drohung erwartet. Auch ließ er bei seiner Thronbesteigung keinen Brief an den Papst ergehen, so wie es eigentlich üblich war. Um sich zu rächen, beschuldigte er ihn des Manichäismus, ob es gleich weltkundig war, dass er die Anhänger dieser Ketzerei aus Rom verbannt hatte. Auch unterließ er keine Gelegenheit, ihm entgegenzuwirken, denn er befürchtete seinen Eifer gegen die Akephalen, deren erklärter Beschützer er war. Der heilige Papst schrieb seine Rechtfertigung, in der er mit jener Würde sprach, die dem christlichen Priestertum so wohl ansteht; und erließ zugleich an die morgenländischen Bischöfe einen Brief, sie zu ermahnen, die Verbannung und alle Arten von Verfolgungen zu leiden, eher als von der Wahrheit abzufallen.
Als König Trasimund mehrere orthodoxe Bischöfe Afrikas nach Sardinien verbannte, sorgte Symmachus für ihren Unterhalt, und schickte ihnen alle Jahre Geld und Kleidung. Unter den Werken des Hennodius befindet sich auch noch ein Brief, den er ihnen schrieb, um sie zu trösten. Diesem Schreiben hatte er zugleich Reliquien der heiligen Märtyrer Romanus und Nazarius beigegeben.
Seine Liebe zu den Unglücklichen erkaufte eine Menge Gefangener. Auch versah er mehrere Kirchen von Rom mit dem nötigen Schmuck. Der Kreuzkapelle gab er ein goldenes Kreuz, das zehn Pfund wog, und in das er ein Stückchen des geheiligten Stammes einfassen ließ, an dem der Welterlöser sein Blut vergoss. Er schenkte der St. Paulskirche ein Ziborium oder einen Tabernakel, auf dem das Bildnis unseres Heilandes und das der zwölf Apostel eingeprägt war. Er war es auch, der, laut des Pontifikals, verordnete, in der Messe an Sonntagen und den Festen der Märtyrer den Hymnus Gloria in excelsis zu singen. Er starb am 19. Juli 514, nachdem er fünfzehn Jahre und acht Monate auf dem römischen Stuhl gesessen hatte.